Фрагмент

ПЕРСПЕКТИВЫ ВЫСОКОСПЕЦИФИЧНЫХ ВАКЦИН, ИММУНОТОКСИНОВ.
Иммунотоксины представляют собой би-функциональные молекулярные конструкции, способные, во-первых, специфически связываться с клетками-мишенями, во-вторых – ин- гибировать их рост.
Наиболее оптимальным строением иммунотоксинов является такое, при котором эти функции выполняются двумя разными структурными модулями – направляющим и эффекторным (токсическим).
Первоначально иммунотоксины получали с использованием методов химической конъюгации направляющего и токсического модулей. Однако ряд недостатков этого подхода (гетерогенность получаемых комплексов, сложность их синтеза, потеря функциональных свойств составляющих модулей) обусловил широкое распространение генно-инженерных технологий получения рекомбинантных иммунотоксинов – белков слияния токсина с направляющим модулем. Такие иммунотоксины легко нарабатываются в бактериальных продуцентах, отличаются постоянством состава, в достаточной мере сохраняют свойства отдельных модулей (специфичность и токсичность) и более стабильны [2]. Одной из наиболее клинически значимых мишеней для направленной терапии опухолей является рецептор ErbB2 – член семейства рецепторов эпидермального фактора роста человека. Данный рецептор играет важную роль в контроле пролиферации и дифференцировки клеток, в то время как его нерегулируемая экспрессия (гиперэкспрессия) сопровождает развитие многих опухолей и ассоциируется с повышенным риском метастазирования и устойчивостью к химиотерапии [3].
Среди широкого спектра существующих на сегодняшний день иммунотоксинов и подходов к их конструированию особый интерес вызывают соединения на основе бактериальных токсинов, таких как дифтерийный или псевдомонадный экзотоксины. Модульная структура этих экзотоксинов и соответствующий механизм действия, связанный с отдельными структурными модулями, делают их удобными для различных модификаций, приводящих к изменению направленности их действия или корректировке уровня их токсичности. Замена исходного рецептор-узнающего домена бактериального экзотоксина на другой направляющий модуль белковой природы позволяет легко создавать токсины с одинаковым цитотоксическим действием, но с разной специфичностью