Фрагмент

1. Метаболизм (биотрансформация) лекарственных веществ в организме. Экскреция и элиминация лекарств в организме.

Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотранс­формации. В неизмененном виде выделяются главным образом высокогид­рофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключе­ние составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть кото­рых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены. В биотрансформации лекарственных средств принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения (разной структуры), превращая их в более гидрофильные. Суб­стратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немик- росомальные ферменты разной локализации (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), особенно в случае инактивации гидрофильных ве­ществ.

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: 1 – метаболическую трансформацию и 2 – конъюгацию.

Метаболическая транс­формация – это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Многие липофильные соединения подвер­гаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 – гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (ле­карственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро-ксилирования).

RH + О₂ + НАДФН + Н⁺ → ROH + Н₂О + НАДФ⁺, где

RH – лекарственное вещество,  a ROH – метаболит.

Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичнос­тью. Известно много изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), каждая из которых может метаболизировать несколько лекарственных веществ. Так, изо-форма CYP2C9 участвует в метаболизме варфарина, фенитоина, ибупрофена, CYP2D6 метаболизирует имипрамин, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 – карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, нифедипин, верапамил и некоторые другие вещества. Окисление некоторых лекарственных веществ происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, на­пример, моноаминоксидаза А метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.

Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).

Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тка­нях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидроли­зу подвергаются сложные эфиры – ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота.